만병통치 산화질소(NO) : (2)
상태바
만병통치 산화질소(NO) : (2)
  • 조성호 기자
  • 승인 2019.02.06 11:28
  • 댓글 0
이 기사를 공유합니다

악몽이 된 노벨상 수상작

이종호박사(한국과학저술인협회 회장)

<만병통치 산화질소(NO) : (2)>

<발기부전제 탄생>

산화질소와 관련된 가장 유명한 사건이 발기부전치료제인 비아그라의 개발인데 이는 의학계사상 기적 중 기적 즉 불가사의한 일 중 하나로 꼽는다. 다국적 제약회사 화이자는 1980년대 심장근육을 이완시키는 협심증 치료제를 개발하고 있었다. 즉 심장 근육에 분포하는, cGMP를 분해하는 효소인 PDE3의 작용을 억제하는 물질을 찾고 있었다. cGMP가 좀 더 오래 존재한다면 근육이완에 도움이 되기 때문이다.

그런데 한 물질이 심장의 근육보다 오히려 음경의 근육을 더 잘 이완시킨 것으로 음경 해면체의 근육이 이완되면 혈관에 피가 몰려 동맥이 팽창되고 정맥이 막히면서 발기가 된다. 추후 연구에 의해 이 물질은 심근세포의 PDE3보다 음경근육세포에서 비슷한 역할을 하는 PDE5의 작용을 더 효과적으로 억제했다. 즉 PDE5에 달라붙어 PDE5가 cGMP를 분해하는 걸 방해한다. 이 물질이 바로 비아그라이다. 발기부전이란 만족스러운 성관계를 가질 만큼 충분히 발기하지 못하거나 이를 유지할 수 없는 상태가 전체 성행위중 25퍼센트 이상 지속될 때를 말한다.

비아그라는 원래 성불능 치료제로 연구된 것이 아니라 심장병 치료를 목적으로 동맥을 팽창시켜 혈액순환을 촉진하고 심장의 부담을 덜어주려는 약물로 연구하고 있었다. 이 연구는 1985년 미국 대형 제약회사인 파이저의 영국 실험실에서 사이먼 캠벨(Simon Campbell)과 데이비드 로버츠(David Roberts) 팀에 의해 시작되었다.

그들은 포스트포디에스테라아제(PDE) 반응 억제제를 연구하고 있었는데 PDE는 남성이 성적으로 흥분할 때 생성되는 사이클릭GMP를 분해한다. 따라서 PDE의 작용을 억제하면 사이클릭 GMP를 억제할 수 있다. 더구나 사이클릭GMP가 축적되면 평활근의 이완이 일어나 혈관 안에 혈액공급이 증가되므로 파이자사는 ‘자프리나스트’라는 이름의 약품을 개발하여 연구를 계속했는데 임상시험에서 너무 많은 부작용이 생겨 생산을 중단했다. 그래도 자프리나스트의 매력에 심취된 연구자들은 자프리나스트에 화학적 변화를 가해 실데나필이라는 물질을 개발했다. 실데나필은 인체흡수 능력이 훨씬 더 뛰어났고 무엇보다도 정제로 만들 수 있었다.

연구자들은 이 실데나필이 심장병에 효과가 있을 것으로 생각하고 임상실험에 들어갔다. 그런데 이번에도 본래 의도했던 심장관상동맥의 혈류량 증가가 신통치 않아 폐기대상 목록에 올려놓았다. 원래 임상실험의 규범에는 연구를 중단하면 실험에 참가했던 환자들이 아직 사용하지 않은 약품들을 다시 돌려주게 되어 있었다. 그런데 이상하게도 남자들은 남은 약을 돌려주지 않는 것은 물론 일부는 더 달라고 부탁까지 했다. 알아본 결과 많은 남성 환자들이 약을 복용한 뒤 발기력이 뚜렷하게 좋아지는 놀라운 효과를 얻은 것으로 드러났다. 심지어는 파이자 실험실에 외부인이 침입하여 약을 훔쳐갔다는 얘기까지 나돌았다.

신체의 다른 부분에서는 동맥과 정맥이 따로 떨어져 있어서 동맥이 팽창해도 부근의 정맥에 별다른 영향을 주지 않지만, 좁은 곳에 동맥과 정맥이 밀집돼 있는 성기의 경우 동맥이 팽창하면 정맥이 이에 따라 압박을 받게 된다. 넓어진 동맥으로 유입되는 혈액이 많아지는 반면, 동맥에 눌린 정맥으로는 피가 잘 빠져나가지 못해 성기에 유입된 혈액이 고여 있게 돼 발기가 유지되는 것이다. 비아그라의 주성분인 실데나필(sildenapyl)이 인체 내의 산화질소(NO)를 활성화시켜 발기를 유지시킨다. 미국의 환자를 대상으로 한 임상시험에서 비아그라는 일반적으로 약 20분간의 발기 지속 효과를 일으켰다. 통증이 없는 것이 장점이며 성적 자극이 없을 때는 발기되지 않으므로 부작용도 거의 없다. 파이자 사에서 난리가 났음은 물론이다. 심장약이 아닌 발기부전제로 효과가 있다면 그야말로 회사에 엄청난 수익을 가져올 수 있기 때문이다. 곧바로 발기부전 환자그룹에 대한 임상시험이 실시되었고 4,500명의 실험자 중에서 약 70퍼센트 이상의 남성이 긍정적인 효과를 보았다고 대답했다. 부작용도 허용될 수 있는 범위 안이었기 때문에 1998년 드디어 ‘비아그라’라는 이름으로 판매되기 되었고 곧바로 전세계를 강타했다.

물론 산화질소가 항상 인체에 이로운 역할을 하는 것은 아니다. 세균의 침입으로 산화질소가 다량 만들어지면 혈관확장에 의해 혈압이 떨어져 쇼크가 발생할 수 있다. 이때는 산화질소 생성 억제제를 투여해 혈압을 올린다. 산화질소의 부작용은 방지할 수 있다는 뜻이다. 최근에는 ‘연탄가스’로 불리는 일산화탄소(CO)나 유독가스의 대명사인 황화수소(H2S)도 인체 내에 미량으로 존재하면서 신호전달물질로 작용한다는 연구 결과가 나오고 있다. 몸에 좋은 물질과 해로운 물질이 이분법처럼 나눠지는 것이 아니라 때와 장소에 따라 전혀 다른 작용을 할 수 있다는 것이 알려졌다. 생명체가 신비한 존재임을 또 다시 증명하는 사례라 볼 수 있다.

<악몽이 된 노벨상 수상작>

비아그라가 등장하자 많은 고개 숙인 남성들이 환호한 것은 사실이다. 남성들의 5〜10퍼센트가 지속적인 발기부전으로 시달리고 있기 때문이다. 많은 나라에서 비아그라를 보험으로 처리할 수 없도록 규제하는 것도 의료보험비가 급등할 것으로 생각하기 때문이다. 그러나 이런 화려함 뒤에는 약물의 부작용이라는 방해꾼이 나타나기 시작했다. 우선 비아그라가 개인의 체질에 따라 차이를 보여 70퍼센트 정도만 효과를 나타낸다. 또한 여러 가지 부작용이 관찰되는데 두통, 안면홍조, 시각이상, 지속발기증, 갑작스런 혈압강하로 인한 졸도사망까지 보고되고 있다. 특히 심장병 환자는 비아그라 사용을 엄격히 금지한다. 이것은 대부분 심근경색과 같은 심장질환 환자들이 사망하기 때문이다. 사용량이 지나치게 많아 발기현상이 4시간 이상 지속되어 병원에 입원하는 경우도 있다고 한다. 이러한 지속 발기증은 즉시 치료하지 않으면 음경조직손상 및 발기력의 영구 상실을 가져온다고 권순경 박사는 적었다. 당연히 과학자들은 부작용이 없는 새로운 발기부전 치료제를 모색하기 시작했다. 이것은 기존의 약물이 정확히 어떻게 작용해 효과를 내는지 밝히는 연구를 토대로 한다. 이 과정을 이해해야만 새로운 약물의 구조를 설계하는데 큰 도움이 되기 때문이다. 이 분야에서 독보적인 성과를 거둔 것은 한국이다. 영국의 <네이처>지는 2003년 9월 4일자에 비아그라가 작용하는 원리를 원자수준에서 밝힌 <크리스탈지노믹스>의 연구 결과를 표지로 장식했다. 과학동아 강석기 기자의 글을 주로 참조한다.

먼저 발기가 일어나는 과정을 잠깐 살펴보자. 주로 시각이나 촉각으로 유발되는 성적 자극은 신경계를 타고 음경까지 전달된다. 음경은 스펀지 같은 음경해면체조직으로 이뤄져 있는데 평소에는 혈액이 많지 않아 조직이 부드러운 상태다. 그런데 발기(勃起)를 일으키라는 신경계의 명령을 받으면 동맥을 둘러싼 평활근이 이완하면서 동맥이 확장돼 피가 몰려들어온다. 반면에 피가 나가는 통로인 정맥이 막히면서 피가 음경을 빠져나가지 못한다. 그 결과 해면체조직을 가득 채우면서 음경이 커지고 동시에 딱딱해진다. 즉 발기가 되는 것이다. 그런데 임포(발기 신호가 와도 반응이 없는 사람을 영어로는 임포텐스(impotence)라 하고, 줄여서 ‘임포’라고 함)인 사람은 어떤 이유로 음경에서 나가는 정맥이 좁아지질 못한다. 그래서 들어오는 피의 양과 나가는 피의 양이 같아지고 때문에 해면조직에 피가 괴질 못한다. 새벽에 방광에 소변이 차거나 대변이 직장에 쌓이면서 음경정맥을 짓눌러 피의 유출이 적어지면서 음경발기가 일어나는 것도 같은 원리다. 비아그라가 부작용을 일으키는 이유도 밝혀졌다. 비아그라는 원래 1980년대 다국적 제약회사인 화이자사가 협심증 치료제로 개발된 것으로 발기효과는 이 약물의 부작용이라고 볼 수 있다.

그런데 전혀 동일하지 않은 것처럼 보이는 기관에서 동시에 효과가 나타난 것은 심장의 혈관에도 PDE5와 비슷한 PDE3란 효소가 있기 때문이다. 심장의 혈관을 이완시키는 명령을 전달하는 물질 역시 cGMP다. 심장의 혈관에서는 PDE3가 역할을 마친 cGMP를 분해한다. 따라서 PDE3의 작용을 차단시켜 cGMP의 농도를 높이면 심장의 관상동맥이 확장돼 협심증이 완화된다. 비아그라는 바로 PDE3에 달라붙어 그 기능을 억제하는 목적으로 개발된 약물로 협심증 치료로보다는 발기부전에 보다 탁월한 효과를 보인 것이다. 비아그라가 부작용을 일으키는 것은 비아그라의 목표인 PDE5뿐 아니라 이것과 구조가 비슷한 다른 효소들에도 작용하기 때문이다. 즉 PDE3에 작용해 심장의 혈관을 지나치게 이완시켜 저혈압이나 심장마비를 유발하고 PDE6에 붙어 시각 신호를 교란시켜 색각장애 등이 생기는 것이다. 따라서 이런 부작용을 최소화하려면 비슷한 구조를 갖는 효소들 중에서 특정 효소에만 아주 선택적으로 작용하는 약물을 설계하는 것이 최선이다. 이처럼 특정 질환의 원인이 되는 단백질의 3차원 구조를 기반으로 신약을 개발하는 과정을 ‘구조기반약물디자인’(SBDD, Structure-Based Drug Design)이라고 한다.

그러나 발기가 되지 않아 머리를 숙이는 남자에게 비아그라의 이런 부작용이 귀에 들어 올리는 만무이다. 부정적인 효과보다 긍적적인 효과를 보이는 사람이 생각보다 많기 때문이다. 그런데 1998년도 노벨상 수상자들의 연구가 궁극적으로 비아그라를 연구한 것이라는데 아이러니가 있다. 퍼치고트 박사는 1980년 신경전달물질인 아세틸콜린을 혈관에 투여할 때 서로 상반된 결과가 일어난다는 점을 발견했다. 혈관에 내피세포가 있으면 확장이 일어나고 내피세포를 벗겨내면 수축이 일어난 것이다. 그는 아세틸콜린이 내피세포로부터 혈관을 확장시키는 물질을 분비하기 때문에 이런 현상이 일어났다고 생각하고 이를 내피세포의존성 혈관확장인자(EDRF)라 명명했다.

이그나로 교수는 EDRF의 정체를 연구하던 중 1986년 퍼치곳 박사와 거의 동시에 별도의 연구에서 EDRF는 산화질소와 동일한 물질임을 밝혀냈다. 뮤라드 교수는 1977년 심장의 관상동맥이 좁아져 가슴에 통증이 오는 병인 협심증을 연구하다 비슷한 결과를 얻었다. 협심증 치료제로 쓰이는 혈관확장제 니트로글리세린의 작용은 니트로글리세린에서 분리된 산화질소의 역할이라는 점을 발견한 것이다. 그런데 그들의 논문은 비아그라를 개발한 화이자사로서는 악몽이 되었다는 것으로도 유명하다,

비아그라를 처음으로 시판했던 파이자사의 수익은 엄청났다. 한국에서도 의료용으로 비아그라의 경우 한 알에 수 만 원 씩에 판매되는 것을 감안하면 전 세계에서 판매되는 비아그라의 숫자는 상상할 수도 없이 엄청나기 때문이다. 그런데 비아그라가 일단 발매되기 시작하자 각지에서 경쟁회사들이 비아그라 특허의 일부분을 취소시키는 소송을 제기했다. 소송의 결과는 파이자사의 패배였다. 영국의 경우 비아그라의 특허는 발기저해물질인 PDE를 억제하는 모든 물질에 대한 것이 아니라 단지 실데나필에만 유효한다고 판결되었다. 즉 다른 제약회사들이 비아그라와 동일한 방식으로 작용하는 약품을 시장에 내놓을 수 있다는 것이다. 소송에서 결정적인 역할을 한 것이 바로 1998년 노벨상을 수상한 세 명의 학자들의 연구논문이다. 이들은 비아그라가 판매되기 이미 20년 전에 미세분자 형태의 산화질소가 유기체의 전달물질로서 커다란 역할을 한다는 사실을 발표했는데 그것이 바로 비아그라의 핵심임은 물론이다. 노벨상 수상자들이 비아그라 자체로 엄청난 이득을 본 것은 아니지만 그들의 논문이 오히려 다국적 거대 제약회사의 탐욕을 막아냈다는 것은 신선하지 않을 수 없다. 그들은 자신의 부 축적 보다는 인류에게 보다 큰 기여를 했다. 사실 파이자에서 비아그라를 독점적으로 생산했다면 현재 한국에서의 판매도 불가능하고 비아그라의 값은 수십 배 비싸게 팔리고 있을지도 모른다. 놀라운 것은 1998년 노벨위원회에서 산화질소가 생체신호전달물질이라는 사실을 밝힌 연구자들에게 생리의학상을 수여했는데 몬타나 박사가 제외된 것이다. EDRF의 존재를 처음 주장한 퍼티코트 박사, 니트로글리세린이 혈관확장 효과가 있다는 걸 발견한 미국 LA 캘리포니아대 루이스 이그나로 교수, 니트로글리세린이 몸속에서 산화질소로 분해된다는 사실을 밝힌 미국 스탠퍼드대 퍼리드 무라드 교수가 수상자였는데 막상 이산화질소의 특성을 규명한 몬타나 박사는 수상자에서 제외되었다.

노벨상 수상자 선정에 문제점이 있다고 여러 번 지적되었는데 1998년의 경우도 이와 같은 구설수에 몰린 것이지만 남미의 살바도르인이 유럽왕족과 결혼한 것으로 많은 사람들의 부러움을 받은 것은 사실이다.


댓글삭제
삭제한 댓글은 다시 복구할 수 없습니다.
그래도 삭제하시겠습니까?
댓글 0
댓글쓰기
계정을 선택하시면 로그인·계정인증을 통해
댓글을 남기실 수 있습니다.
주요기사
이슈포토